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新的筛选平台帮助科学2号站家发现药物样化合物

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斯克里普斯研究所(Scripps Research)的科学家们开发了一个复杂的新筛查平台,该平台使他们能够发现一系列类似药物的化合物,其中包括一种在喉咙痛的含片中发现的成分,这种成分可能会有力地保护脑细胞不受阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中发现的危险压力的影响。
 
发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的一篇论文描述了这种筛选平台,它使研究人员首次能够快速测试数千个分子的“文库”,以找到那些能为神经元线粒体提供广泛保护的分子。
 
线粒体是微小的氧气反应器,为细胞提供大部分能量。它们对神经元的健康和生存尤为重要。线粒体损伤越来越被认为是神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症)的主要因素,在某些情况下甚至是病因。
 
科学家们在首次展示他们的平台时,用它快速筛选了2400种化合物的文库,从中发现了十几种可以促进神经线粒体的健康,并对神经退行性疾病中的压力提供了广泛的保护。
 
研究人员现在正在动物模型中测试这些最有效的线粒体保护因子,这些动物模型包括阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和其他疾病,最终目标是开发一种或多种新药。
 
线粒体衰竭是许多神经退行性疾病的一个特征,如果神经元要存活,它必须得到纠正。所以我坚信,找到保护线粒体的分子是对抗这些疾病的方法。”
 
罗纳德·戴维斯博士,斯克里普斯研究所神经科学系首席研究员和教授
 
在之前的研究中,科学家们已经开发出了分子筛选技术,这些分子可以增强线粒体功能,但只能通过关注大脑外部细胞中的线粒体来实现。
 
检测成熟神经元线粒体健康的筛选系统需要培养这样的神经元,这种神经元相对较难维持,部分原因是它们不会分裂生成新的神经元。
 
然而,戴维斯确信,只有这种更困难的方法,包括其他药物研究人员都避免使用的方法,才有可能发现通过保护线粒体来保护脑细胞的化合物。
 
戴维斯和他的团队开发的筛选系统使用小鼠大脑培养的神经元,其中线粒体用荧光标记。
 
精密的显微镜成像和半自动图像分析使研究人员能够快速记录线粒体数量、形状和其他可见的神经元健康标记在接触不同化合物之前和之后。
 
在最初的测试中,研究小组发现对其他细胞线粒体有益的化合物对神经元线粒体没有明显的积极作用。
 
研究人员随后筛选了他们的2400个化合物文库,其中包括许多现有的药物化合物,2号站注册登录发现其中149个对神经元线粒体有显著的积极作用。
 
在进一步的测试中,科学家们筛选了这些“撞击”到一个小得多的数量,并发现了一些可以有效保护小鼠神经元线粒体不受三种已知会伤害阿尔茨海默氏症线粒体的压力的影响:小的、有毒的淀粉样蛋白簇;神经递质谷氨酸,可以刺激神经元死亡;过氧化氢是一种高活性分子,可以从受损的线粒体中释放出来,进而损害健康的线粒体。
 
具有有益作用的化合物在某些方面比其他化合物更能保护神经元线粒体,并通过多种生物机制发挥作用。例如,dyclonine,一种在一些咽喉痛的产品中发现的麻醉剂,可以保护培养的神经元免受谷氨酸和过氧化物的毒害。
 
Dyclonine还增加了健康线粒体的能量生产,以及它们的宿主神经元的突触(与其他神经元的连接点)的活动。Dyclonine似乎很有前途,因此研究人员将它放入活老鼠的供水系统中,并再次发现证据,证明它能有力地促进动物大脑线粒体的健康。
 
“为什么dyclonine和其他局部麻醉剂会对神经元中的线粒体产生这样的影响仍然是个谜——我们当然没有预料到这一点,”Davis说。“但我们发现的化合物给了我们很大的希望,当我们在特定神经退行性疾病的动物模型中测试它们时,我们会看到有益的效果,就像我们现在正在做的一样。”

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