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2号站注册登录研究揭示了胰岛素如何与受体相互作用

未知

 


自从近100年前胰岛素被发现以来,科学家们一直在探索它是如何与受体相互作用的,目的是提高治疗性胰岛素模仿体内胰岛素工作方式的能力。在一项新的研究中,研究人员通过展示胰岛素如何在第二个结合位点与受体相互作用,解决了这个难题的关键部分。
 
保罗•朗格汉斯研究所的科学家小组德累斯顿(亥姆霍兹慕尼黑中心的的卫星和一个伙伴德国糖尿病研究中心)和医学院卡尔·古斯塔夫词Carus涂在德国德累斯顿,与同事一起在慕尼黑马克斯普朗克研究所的生物化学,德国、加拿大麦吉尔大学和芬兰赫尔辛基大学将发表他们的研究成果11月14日,2019年,在《细胞生物学(JCB)。
 
以前的研究已经详细阐述了胰岛素作为血糖调节器的中心作用,并证明了它在糖尿病和其他慢性疾病,包括神经退行性疾病和癌症中的作用。胰岛素的生物作用是由它的受体介导的,胰岛素受体,位于细胞表面。
 
20世纪20年代第一次给病人注射胰岛素时,这是糖尿病治疗的一个真正的突破。然而,生成能够概括内源性胰岛素全部作用的胰岛素仍然具有挑战性。其主要原因是我们对胰岛素如何与受体结合以及信号如何在细胞内传递的了解还不够。”
 
乌纳尔·科斯昆博士,胰岛研究所(IPI)组长,德国糖尿病研究中心(DZD)合伙人,2号站注册登录德累斯顿保罗·朗格汉斯研究所(PLID)
 
40年前,人们首次提出将胰岛素与受体上的两个不同位点结合。虽然对第一个位点发生的相互作用了解甚多,但对第二个位点发生的相互作用了解甚少。了解胰岛素与受体相互作用的不同方式,将有助于研究人员设计出更好的胰岛素相关疾病治疗方案。
 
在这项新的研究中,研究人员展示了胰岛素是如何与2号位点结合的。利用一种被称为冷冻电子显微镜的强大技术,研究人员获得了胰岛素受体与胰岛素结合的详细三维图像。
 
“关键是在用高浓度的胰岛素使胰岛素受体饱和后,检测它的外区,”来自保罗·朗格汉斯研究所和德国糖尿病研究中心的这项研究的第一作者之一特莱西娅·古特曼博士解释说。
 
来自马克斯-普朗克生物化学研究所(MPIB)结构细胞生物系的共同第一作者Ingmar Schafer博士补充说:“我们记录了8000多张电子显微镜图像,分析了30多万个单受体粒子,从中我们可以生成“T”形复合体的2D图像来重建3D图像。”
 
这种方法使研究人员首次直接观察到胰岛素与2号位点的结合,并展示了胰岛素受体是如何改变其构象形成t型结构的。该受体由两个相同的部分组成,每个部分包含两个胰岛素结合位点,因此最多有4个胰岛素分子被一个受体结合。
 
与此同时,科学家们使用计算建模和仿真方法来理解原子尺度上的这些相互作用。赫尔辛基大学物理系的Ilpo Vattulainen教授说:“这样的计算技术在分析活细胞中复杂的动态过程中变得越来越重要,它的附加优势是允许在硅材料中进行药物筛选。”
 
以前对胰岛素受体结构的分析很难与胰岛素与受体相互作用的生化和遗传数据相一致。科学家们希望这些关于胰岛素受体相互作用的新细节将最终扩展目前胰岛素与其受体结合的模型,并为基于结构的药物设计的新方法铺平道路。

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