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2号站代理酶SSH1破坏处理受损tau和神经毒性线粒体

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在健康的大脑中,被称为自噬的多步骤废物清除过程通常去除和降解受损细胞成分——包括畸形蛋白,如tau蛋白和有毒线粒体。否则,这些细胞碎片会像未收集的垃圾一样堆积起来,导致脑细胞(神经元)死亡,最终破坏阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病患者的思维、记忆和推理等认知能力。
 
p62蛋白是一种选择性自噬货物受体,在清除异常折叠的tau蛋白和功能不全的线粒体中发挥重要作用,线粒体是包括神经元在内的所有细胞的能量源泉。通过自噬(在希腊语中是“自食”的意思),旧的或破损的细胞物质最终在溶酶体中被消化和循环利用,溶酶体是一种膜结合结构,就像微型废物管理工厂。
 
现在,南佛罗里达大学的神经学家健康(普遍服务基金健康)伯德阿尔茨海默病中心报告第一次,蛋白磷酸酶Slingshot-1,简称SSH1,扰乱了p62的函数作为一个有效的“垃圾收集器”能力,从而会损害线粒体受损τ和泄漏的处置毒素。在一项临床前研究中,研究人员发现,SSH1在阻止p62介导的tau蛋白保护性清除方面的作用与SSH1在激活cofilin方面的作用是不同的,cofilin是一种在恶化tau蛋白病理中起重要作用的酶。
 
他们的研究结果发表在10月12日的《自噬》杂志上。
 
Slingshot-1在调节tau蛋白和神经毒性线粒体的水平方面起着重要的作用,因此了解它们在大脑中积聚时究竟出了什么问题是很重要的。这项研究为p62通路的缺陷提供了更多的见解,这将帮助我们开发SSH1抑制剂(药物)来阻止或减缓阿尔茨海默病和相关的神经退行性疾病。”
 
David Kang博士,论文的资深作者,USF健康莫尔萨尼医学院的分子医学教授,2号站注册登录阿尔茨海默病的弗莱明基金会主席,并担任伯德阿尔茨海默病中心的基础研究主任
 
在他们的研究开始时,康博士的团队,包括第一作者和博士生方辰晓(Catherine)医学博士,已经知道,在清除有害线粒体(称为线粒体自噬)的情况下,TBK1酶会短暂地向p62添加磷酸盐。磷酸被特异性地添加在氨基酸403 (SER403)位点,激活p62。然而,还没有科学家发现是什么酶从p62中去除磷酸,也就是去磷酸化。
 
在p62激活过程中,需要严格控制磷酸化来达到平衡,这是启动货物受体识别和收集被泛素标签标记为“垃圾”的细胞废物块能力的早期步骤。简单地说,自噬良好时,自噬体选择性靶向收集泛素化tau和泛素化线粒体,然后被自噬体(这一动态过程中的垃圾车)传递破坏和回收。但是,垃圾收集器p62不接触细胞的健康(无标记)蛋白质和细胞器。
 
在一系列使用人类细胞系、原代神经元和tauopathy小鼠模型的基因失活和过表达实验中,康博士的团队发现,特异性作用于SER403的SSH1,是第一个从p62中去除这一关键磷酸盐的酶,导致p62失活。
 
“当某些东西失去平衡时,比如阿尔茨海默病相关蛋白A甲基甲基丙氨酸导致的弹弓-1过度激活,那么SSH1就开始从垃圾收集器p62上移除磷酸盐,本质上传递信息‘停止,不要做你的工作。“这会导致一些不良后果,比如受损tau蛋白和有毒线粒体的积累,”康博士说。
 
“如果我们能通过抑制过度活跃的Slingshot-1抑制剂使磷酸化调节恢复平衡,我们就能增加p62在清除有毒垃圾中的正常活性。”
 
这项最新的研究建立在之前USF健康研究的基础上,该研究表明,通过SSH1产生的未被激活的cofilin从微管中清除了为神经元提供结构支持的tau蛋白,从而促进了死亡神经细胞中tau蛋白缠结的形成。在置换过程中,cofilin被运输到线粒体,产生能量的线粒体随之受损。在cofilin引发的间接损伤的研究之后,康博士的团队希望能发现广泛存在的线粒体自噬现象,从而清除患病的线粒体。
 
“我们得到了完全相反的结果,这意味着还有另一种机制影响着Slingshot-1调节线粒体的方式,”康博士说,“结果证明,它包含了p62的关键自噬机制。”

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