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2号站注册登录协会确定了生物制药中病毒污染的风险

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2009年,制药业经历了近年来最昂贵的病毒污染事件之一。当Vesivirus 2117成为Genzyme生产某些药物的生物反应器之一时,2号站结果是戏剧性的。当停止生产以防止受污染的产品进入市场时,患者在治疗戈谢病和治疗法布里病的药物的短缺中挣扎。该公司支付了1.75亿美元的罚款,然后搬到一个有第三方监管的新工厂。竞争对手获得了治疗罕见疾病药物的快速通道设计,而这些药物突然就没有了。随着公司价值的下降,赛诺菲能够收购健赞。
 
生物制药公司认识到,即使污染从未到达诊所,它仍然会给公司和病人带来重大问题。即使已经制定了预防生物制品污染的协议,麻省理工学院生物制造过程中外来因素污染联盟(CAACB)的执行董事斯泰西·斯普林斯和她的团队认为,关于病毒有时是如何通过的,还有更多需要了解的地方。
 
意外病毒污染很难研究。“这是‘黑天鹅’式的事件。这种情况很少发生,2号站代理但一旦发生,就会产生很大的影响,”斯普林斯说。此外,“一些公司在文献中报告了他们的病毒污染,但不是全部,”她说。“他们没有被要求披露病毒污染,除非他们有重大事件,”其中一个是污染破坏了药品供应。因此,她和她的团队开始寻找一种方法来收集那些不常发生的事件的数据,这些事件即使发生了也不一定会公开。
 
他们与六家公司合作,同意以匿名方式提交一份关于过去几十年在他们的生产设施中使用的哺乳动物细胞系中发生的病毒污染事件的调查结果。这项研究没有考虑细菌或酵母发酵、血浆分馏或基于鸡蛋的疫苗生产中的事件。
 
CAACB利用六家公司的数据进行了一项试点研究,这六家公司后来成为了该财团的成员。斯普林斯说,他们首先只与成员们分享他们的发现,然后最终在会议上分享。斯普林斯说,会议上的反应“非常积极”,现在有更多的人加入了这个小组。
 
今天发表在《自然生物技术》杂志上的一份报告对20家公司的数据进行了评估,这些公司分享了他们对一项166个问题的调查的匿名答案,该调查询问了他们使用的细胞系,以及这些公司采取的预防、检测和纠正措施。
 
总的来说,数据反映了18个独立的污染事件。在这20家公司中,有9家(45%)曾在1985年至2018年间至少一次发现自己的哺乳动物细胞培养物被病毒污染。没有任何受污染的产品被释放供人使用。
 
在这些数据中,研究人员发现了一些意外。首先,公司在产品开发和制造的所有阶段都经历了病毒污染。在临床前的非cGMP生产过程中发生了三起事件(在此过程中,生产不受某些FDA指南的管制,如对外来病毒的检测),在临床的cGMP生产过程中发生了两起事件,在商业生产过程中发生了13起事件。“他们在产品开发的所有阶段都报告了病毒污染的发生率,”包括在cGMP生产期间,加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)细胞培养设施的负责人艾莉森·基利亚(Alison Killilea)在电子邮件中告诉《科学家》杂志(the Scientist),她没有参与这项研究。“这可能令人惊讶。”
 
在一个案例中,制造商没有使用任何动物来源的原料,如血清,但污染仍然发生,打破了一个常见的神话。“人们倾向于认为,如果你不使用动物来源的原材料,那么生产传统的生物治疗产品……你可以把(病毒感染的)风险降低到零,”斯普林斯说。“但那不是真的。”
 
有趣的是,研究小组注意到,往往会感染CHO细胞系的病毒来源与灵长类细胞系存在差异。斯普林斯称CHO细胞系是“制造许多治疗性蛋白质的主力”。与人类相比,仓鼠的原材料更有可能是CHO细胞的污染源。另一方面,在哺乳动物细胞培养中——例如,可能用于制造疫苗——雇员比动物更有可能成为污染源。
 
Spring的研究小组还发现,通常用于检测各种病毒污染的体外病毒试验(IVV),在15个事件中有4个给出了假阴性结果。这些事件是使用替代方法确定的。
 
“这份手稿的力量在于这项研究的彻底性,”芭芭拉·奥斯本(Barbara Osborne)说,她是牛津大学(University of oxford)的免疫学家

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