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加州大学洛杉矶分校的科学家们发现了一种蛋白质和人类血液干细胞自我更新能力之间的联系。在今天发表在《自然》杂志上的一项研究中,二号站平台研究小组报告说,激活这种蛋白质会导致血液干细胞在实验室条件下自我更新至少12倍。
 
在体外条件下增殖血液干细胞可以极大地改善白血病等血癌以及许多遗传性血液病的治疗选择。
 
汉娜·米克拉(Hanna Mikkola)博士是美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)再生医学与干细胞研究中心(Eli and Edythe Broad Center of Medicine and Stem Cell Research)的成员,也是这项研究的资深作者。
 
血液干细胞,也被称为造血干细胞,存在于骨髓中,在那里它们自我更新并分化产生各种类型的血细胞。几十年来,骨髓移植一直被用于治疗血液或免疫系统的某些疾病。然而,骨髓移植有很大的局限性:找到一个合适的骨髓供者并不总是可能的,病人的免疫系统可能排斥外来细胞,移植的干细胞数量可能不足以成功治疗疾病。
 
当血液干细胞从骨髓中取出并置于实验室培养皿中时,它们很快就失去了自我更新的能力,它们要么死亡,要么分化成其他类型的血细胞。Mikkola的目标是让血液干细胞在受控的实验室条件下自我更新,这将为治疗许多血液疾病开辟许多新的可能性。其中更安全的是患者自身血液干细胞的基因工程。它还能使科学家从多功能干细胞中制造出血液干细胞,这种干细胞有可能在体内制造出任何类型的细胞。
 
为了揭示是什么使血液干细胞自我更新,研究人员在实验室中分析了当人类血液干细胞失去自我更新能力时关闭的基因,并记录了当血液干细胞分化成特定的血细胞(如白细胞或红细胞)时关闭的基因。然后,他们将血液干细胞放入实验室培养皿中,观察哪些基因被关闭。利用多能干细胞,他们制造出缺乏自我更新能力的血液干细胞样细胞,并监测哪些基因没有被激活。
 
他们发现,一种名为MLLT3的基因的表达与血液干细胞自我更新的潜能密切相关,而由MLLT3基因产生的蛋白质为血液干细胞提供了维持其自我更新能力所需的指令。它通过与其他调节蛋白协同工作来保持血液干细胞的重要部分在细胞分裂时正常运作。
 
研究人员想知道在实验室培养皿中维持血液干细胞中MLLT3蛋白的水平是否足以提高它们的自我更新能力。使用病毒载体-;一种经过特殊修饰的病毒,它可以携带遗传信息到细胞核而不引起疾病。该团队将一个活跃的MLLT3基因插入到血液干细胞中,并观察到功能血液干细胞在实验室培养皿中至少可以繁殖12倍。
 
“如果我们考虑到治疗一个病人需要的血液干细胞的数量,这是一个很大的数字,”Mikkola说,他也是加州大学洛杉矶分校学院的分子、细胞和发育生物学教授,也是加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的成员。“但我们不只是关注数量;我们还需要确保实验室制造的血液干细胞在移植时可以通过制造所有类型的血细胞来继续正常工作。”
 
最近的其他研究也发现了小分子;经常用于制造药物的有机化合物;这有助于在实验室中繁殖人类血液干细胞。当Mikkola的团队使用这些小分子时,他们观察到血液干细胞的自我更新总体上得到了改善,但这些细胞无法维持适当的MLLT3水平,而且移植到小鼠体内时,它们的功能也没有那么好。
 
加州大学洛杉矶分校项目科学家、该研究的共同通讯作者文森佐·卡尔瓦内斯(Vincenzo Calvanese)说:“以前关于小分子的发现非常重要,我们正在以它们为基础。”“我们的方法是将血液干细胞暴露在小分子中,并插入一个活跃的MLLT3基因,创造出能很好地融入小鼠骨髓的血液干细胞,有效地产生所有类型的血细胞,并保持它们的自我更新能力。”
 
重要的是,MLLT3使血液干细胞以安全的速度自我更新;他们没有获得任何危险的特征,2号站如增殖过多或突变和产生可能导致白血病的异常细胞。

研究人员的下一步工作包括确定血液干细胞DNA中的哪些蛋白质和元素影响了MLLT3的开关,以及如何使用实验室培养皿中的成分控制这一开关。有了这些信息,他们就有可能找到在不使用病毒载体的情况下打开和关闭MLLT3的方法,而后者在临床环境中使用更安全。

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