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2号站注册登录在实验室里,Remdesivir可以对抗冠状病毒

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靶向药物的开发需要数年时间,但当大流行的时间很短时,科学家和临床医生就会转向用于治疗其他疾病的药物。医生们已经迅速部署了大量抗病毒药物,试图对抗COVID-19,而且他们的研究数据正在陆续出炉。到目前为止,现有抗病毒药物的试验主要集中在洛比那维尔-利托那韦组合药物上,二号站平台这是两种美国食品和药物管理局批准的艾滋病病毒蛋白酶抑制剂,和remdesivir,它最初是用来治疗埃博拉病毒的,还没有得到FDA批准。
 
从疫情前线发回的最新研究报告令人失望。本周(3月18日)发表的一项针对中国武汉199名接受covid19治疗的成人患者的随机试验结果显示,与接受安慰剂治疗的患者相比,接受药物联合治疗的患者在临床改善时间方面没有任何好处。这些发现符合今年1月发表的一项研究显示,洛和干扰素β不减少肺损伤小鼠模型的中东呼吸系统综合症即只有小幅减少肺病毒水平的两个实验。
 
在同一项研究中,remdesivir在抑制细胞培养中引起MERS的冠状病毒和改善动物呼吸道症状方面表现得更好,这表明它可能是治疗SARS-CoV-2的更好选择。
 
洛吡那韦和利托那韦都是专门用来治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂。另一方面,Remdesivir是一种广谱抗病毒药物。它最初是用来治疗埃博拉病毒的,但它是一种类似于腺苷的核苷酸,腺苷是任何RNA病毒基因组的组成部分之一。亚伯达大学的生物化学家Matthias Gotte说,作为核苷酸类似物的药物会干扰依赖RNA的RNA聚合酶,这种酶被病毒用来复制它们的基因组。“如果你的目标是这种酶,病毒就不能再复制了,所以这是一个非常合理的目标。”
 
吉利德制药公司生产的remdesivir目前正在中国和美国各地进行3个COVID-19临床试验。根据美国食品和药物管理局的慈悲使用政策,美国的医生也用这种药物治疗病人,尽管还不清楚这是因为使用了remdesivir药物,但至少有一名病人康复了。
 
在实验室里,Remdesivir也有可能使冠状病毒失效。由范德比尔特大学(Vanderbilt University)的马克·丹尼森(Mark Denison)和北卡罗莱纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)的拉尔夫·巴里克(Ralph Baric)领导的研究人员在2017年证明,remdesivir(当时被称为GS-5734)可以抑制在人类肺细胞中引起严重急性呼吸综合征(SARS)和MERS的冠状病毒的复制。作者还发现,该药降低了SARS小鼠模型的病毒载量,改善了呼吸功能。一年后,同一研究小组的成员发表了另一项研究,表明remdesivir的有效性依赖于冠状病毒有一个完整的RNA依赖的RNA聚合酶。
 
Denison实验室的博士后Maria Agostini说:“我们正在寻找能够广泛抑制冠状病毒的化合物,依赖RNA的RNA聚合酶即使不是冠状病毒中最保守的蛋白质,也肯定是前两种,所以它是广谱抗病毒药物的良好靶点。”
 
2月24日,Gotte及其同事在《生物化学杂志》上发表的一项新研究表明,这种被他们称为模拟抑制剂的药物通过延迟RNA链终止对MERS冠状病毒聚合酶产生上述影响。这意味着当病毒聚合酶结合了类似物而不是自然核苷酸时,它会增加三个核苷酸,2号站然后停止。当它不能复制自己的基因组时,病毒就不能繁殖并使宿主生病。他们推测,额外的三个核苷酸可能保护药物不被冠状病毒的外切酶所清除。
 
在同一项研究中,研究人员发现,与天然核苷酸相比,MERS聚合酶吸收这种模仿物的频率更高。这与他们在2019年展示的埃博拉病毒聚合酶形成了对比,该聚合酶选择三磷酸腺苷的频率是remdesivir的四倍。
 
“这种抑制剂的使用频率越高,就越有可能产生有效的抑制作用。”抑制的先决条件是,抑制剂需要进入新合成的RNA,而这些MERS聚合酶很粗糙,不能很好地区分天然的对应物和抑制剂,这是一个优势,”Gotte解释说。

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