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2号站代理斯克里普斯获得了辉瑞公司庞大的微生物库

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12月一个温暖的日子,在佛罗里达州朱庇特,化学家本·沈(Ben Shen)领着大家走进了斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)东海岸校区三座大楼之一外的一间独立的小屋大小的冷藏室。六英尺高的架子挂在轮子上的金属栏杆上,每个架子上都有数百个小房间,2号站里面装满了一串串的玻璃壶,里面装着冻干的微生物。沿着房间的后墙,是放着更多样品的小抽屉。这只是整个系列的一半。回到最近的建筑内部,30多个冷冻箱里装着成千上万的细菌和真菌样本。
 
总的来说,沈现在监管着一个由217352个微生物菌株组成的生物库,其中有21万多个菌株是去年年底从辉瑞制药公司(Pfizer)流入斯克里普斯的。自20世纪初以来,辉瑞制药公司已经建立并维护了这个具有历史意义的收集库。微生物产生的化合物已经产生或激发了数百种药物,如青霉素、链霉素和四环素。通过继续研究微生物的生物库,研究人员可以寻找新的治疗方法、农用化学品和其他有用的化合物。
 
2011年,沈在斯克里普斯启动了“天然产物图书馆”计划,他已经收集了大约6000个微生物,用来挖掘天然产物。当他听说辉瑞公司正在寻求出售其收集的药品时,他立刻对该资源产生了兴趣。每个微生物平均编码30种天然产物;辉瑞公司的收藏中可能有数百万的新分子等着被发现,因此沈和他的同事们提出了一项方案。
 
“辉瑞公司认识到集合的价值可能会增加如果研究人员更容易获得外部的公司,竞争过程后,最终选择了许可集合Scripps-a顶级国际机构,致力于保护微生物生物多样性用于生物医学研究,“辉瑞发言人艾米玫瑰告诉科学家在一封电子邮件。
 
2018年12月,沈南鹏和斯克里普斯执行副总裁道格·宾厄姆(Doug Bingham)前往辉瑞位于康涅狄格州格罗顿的工厂,2号站代理“想弄清楚我们究竟赢得了什么,”宾厄姆说。大约一半的样品被冷冻干燥和冷藏;另一半则在-140°C冷冻。图书馆被标注在无数杂乱的笔记本和数据库中。“这是一本古书;有很多很小的标签上都有手写的数字,”宾厄姆说。“我们必须弄清楚它们是如何工作的……把所有的东西都搬到这里,然后又找不到你想要的压力,这是毫无意义的。”
 
宾厄姆和他的同事们还决定,他们要在收集的样本被装载到卡车并被拖到佛罗里达之前,清除所有致病的菌株。宾厄姆估计,斯克里普斯的研究小组鉴定出了大约1000种菌株,比如从标本中提取并销毁的布鲁氏菌。与此同时,宾厄姆在斯克里普斯学院监督准备工作。今年5月,他们安装了一间独立的冷藏室,腾出地方来存放近24台冰柜,里面装着藏品中被冻结的部分。然后,在两次不同的旅行中,卡车将收藏品从95号州际公路(I-95)上拖了1300多英里,从格罗顿(Groton)到朱庇特(Jupiter)。
 
沈已经在研究藏品中的一些微生物。他的团队已经尝试培养150多种放线菌,在一种培养基中成功培养了95%以上。“通过改变媒体,我们应该能够让它们全部生长……我们应该能够恢复收集的大部分菌株,”沈在电子邮件中告诉科学家。上个月,沈获得了美国国立卫生研究院(NIH)为期五年的拨款,总计近400万美元,用于开发寻找放线菌编码的天然产物的工具。收集了超过62000个放线菌标本。
 
沈教授的团队并不是唯一一个从辉瑞公司的产品中挖掘天然产品的团队。在辉瑞走出天然产品领域的一年多前,该公司与Adapsyn Bioscience公司达成了一项协议。Adapsyn Bioscience公司可以将其代谢组学方法应用于在培养细菌后产生和储存的天然提取物。Adapsyn Bioscience公司总裁兼首席运营官安迪•黑格(Andy Haigh)表示:“我们可以从粗提取物开始,利用我们的代谢组学管道,然后说有了一些新东西。”如果在分析中发现了一些有趣的东西,研究人员可以通过发酵细菌,分离自然产物,并对其进行各种生物测定来进一步探索其活性。

黑格说,这种方法比基因组测序更快、更便宜,而且能更直接地得到人们感兴趣的产品。“基因组学[研究]让你对这种细菌的潜力有一个很好的认识,但你真的需要代谢组学来找到这种细菌产生的实际化合物,”他说。然而,他指出,代谢组学和基因组学对挖掘天然产物都是必不可少的。例如,基因组序列可以为化合物的结构和新颖性提供线索。黑格说:“没有等式的两边,很难找到这些东西。”(罗丝说,辉瑞公司将收集到的微生物交给斯克里普斯时,与Adapsyn的合作没有受到影响。)
 
虽然斯克里普斯标本库现在是世界上最大的微生物生物库之一,但它绝不是唯一的一个。巴斯德研究所(Institut Pasteur)生物资源中心主任西尔万•布利瑟(Sylvain Brisse)表示,在类似的藏品中寻找有用产品的做法很普遍。该研究所保存着世界上最古老的微生物库之一,拥有5万多个菌种。Brisse说:“有一种趋势是开发项目,利用我们收藏的多样性来寻找自然产物。”
 
与沈的团队一样,法国巴斯德研究所(Institut Pasteur)细菌收集项目的负责人多米尼克·克莱蒙特(Dominique Clermont)负责监督一个项目,对收集的微生物基因组进行测序,并挖掘这些序列,以获得生物合成基因簇,即参与天然产物生产的基因群。巴斯德研究所蓝藻细菌收集项目的负责人穆丽尔·古格尔也在做着同样的工作。例如,在近90个蓝藻菌株的基因组中,她的团队为两个特定的天然产物生产途径识别了452个基因簇,指出在这些菌株中可能会发现新的产物。
 
“仅仅有大量的微生物是不够的,”Brisse说。“还有其它各种各样的专业知识和需求,可以帮助我们识别活跃的产品……利用微生物多样性是一个有趣的方法,但也是一个复杂和高风险的方法。不过,古格指出,潜在的回报是巨大的。“研究人员……共同努力,将他们的优势结合起来,找出哪些是天然产物,以及如何将它们用于人类健康。”
 
沈正在帮助组织一个关于基因组学时代的天然产物和药物发现的会议,会议定于1月12日至16日在圣地亚哥举行。“挑战是艰巨的,但机会是巨大的。”

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