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二号站平台宾夕法尼亚大学的研究人员追踪了与男性不育有关的有缺陷的精子表观基因组

未知

2号站生物学

每八对夫妇中就有一对有受孕困难,其中近四分之一是由不明原因的男性不育引起的。在过去的十年里,研究发现不孕不育与有缺陷的精子在发育过程中未能从DNA中“驱逐”组蛋白有关。然而,这种驱逐背后的机制,以及在精子DNA中发生的位置,仍然是有争议和不清楚的。
 
现在,宾夕法尼亚大学医学院的研究人员利用最新的全基因组DNA测序工具,展示了这些保留的组蛋白的精确遗传位置,以及一个控制它的关键基因。研究结果发表在《发育细胞》杂志上。
 
更进一步说,研究人员创造了一个新的小鼠模型,2号站该模型具有该基因的突变版本——Gcn5,这使研究人员能够从精子发育的早期到受精等阶段密切跟踪精子的缺陷。这是向前迈出的重要一步,因为它不仅可以帮助人们更好地理解男性不育——以及可能逆转不育的方法——还可以帮助人们更好地理解可能通过自然或体外受精将表观遗传突变传递给胚胎的男性。
 
表观遗传学是一种影响生物体基因的因素,但并不存在于DNA中,它在精子和卵子的形成中起着重要作用。
 
对于不明原因不孕的男性,在医生看来一切都是正常的:正常的精子计数,正常的活动力。然而,他们在构思时仍然会遇到问题。对于持续性问题的一种解释是组蛋白在错误的位置,这可能会影响精子和早期发育。现在,我们有了一个很好的模型来研究如果不适当地去除精子中的组蛋白会发生什么,以及在胚胎中会是什么样子。”
 
Lacey J. Luense博士,第一作者,研究实验室副研究员,资深作者Shelley L. Berger博士,Daniel S. Och大学细胞与发育生物学和生物学系教授,宾夕法尼亚大学表观遗传学研究所所长
 
健康的精子会失去90%到95%的组蛋白,而组蛋白是染色质中的主要蛋白质,负责包裹DNA,开启和关闭基因,然后用精蛋白取代它们。精蛋白是一种更小的蛋白质,能够正确地将DNA包裹成微小的精子。考虑到组蛋白在不孕症和胚胎发育中的作用,人们对确定基因组位置很感兴趣,这样它们就有可能被用于进一步的研究和最终的治疗。
 
过去的研究对组蛋白的去向产生了相互矛盾的结果。一种称为mnase -测序的技术利用酶反应来精确定位,将保留的组蛋白放置在重要的基因启动子上。其他采用相同方法的研究发现,组蛋白存在于DNA重复序列中,并被置于所谓的“基因沙漠”中,在那里,组蛋白在调控中发挥的作用较小。
 
Luense说:“在这个领域,试图理解这些有差异的数据是有争议的。”“在这项新的研究中,我们发现上述两个模型都是正确的。我们发现基因上的组蛋白似乎对胚胎发育很重要,但我们也发现它们在重复的元素上,这些地方确实需要关闭,以防止这些区域在胚胎中的表达。”
 
研究人员采用了一种被称为atac -定序的技术,这是一种更精确、更快速的方法,在小鼠精子发育的早期和晚期,追踪基因组中独特位点的组蛋白波。ATAC-seq可以识别基因组开放和封闭的部分——在这种情况下,是保留精子组蛋白的区域——然后切割并标记DNA,然后进行测序。
 
在突变Gcn5基因的小鼠模型中,研究人员发现这些小鼠的生育能力非常低。研究人员还发现,正常小鼠精子中保留的组蛋白与早期胚胎中的组蛋白位置相关,这支持了父亲组蛋白将表观遗传信息传递给下一代的假设。
 
有了这种突变模型,科学家们就有了一个工具,可以仔细研究突变精子轨迹背后的机制,并了解它对胚胎和发育的影响。这也为研究潜在的治疗靶点提供了机会。
 
“现在,试管受精和其他辅助生殖技术的负担落在了女性身上。即使是男性因素,2号站代理女性仍然需要接受激素注射和治疗。”“现在想象一下,在胚胎发生之前,能够应用表观遗传疗法来改变男性组蛋白和精蛋白的水平吗?”这是我们想要探索的问题之一,而这个模型将让我们朝着这个方向前进。”
 
有许多可用的表观遗传药物用于治疗癌症和其他疾病。鉴于它们的机制,用药物治疗精子以增加组蛋白驱逐是一个潜在的探索途径。

研究人员说,人类胚胎在科学上的局限性导致缺乏对不育和父亲的表观基因组在胚胎发育中的作用的全面研究,这强调了这类研究的重要性。
 
“有很多不同的因素可以改变精子的表观基因组:例如,饮食、药物、酒精,”Luense说。“我们现在才刚刚开始了解它是如何影响儿童和发展的。我们正在进行的这些初步、基础的研究至关重要,因此我们可以更好地理解是什么驱动了这些表观遗传突变。”

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