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2号站由黄蜂毒液中的有毒蛋白质改造而成的强力抗菌分子

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由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家领导的一个研究小组,利用在黄蜂毒液中发现的有毒蛋白质,设计出了一种强大的新型抗菌分子。研究小组希望将这些分子开发成新的杀菌药物,考虑到越来越多的耐抗生素细菌会导致败血症和肺结核等疾病,这是一个重要的进步。
 
在今天发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究中,2号站研究人员改变了一种高度有毒的小蛋白质,这种蛋白质来自一种常见的亚洲黄蜂——韩国黄壳黄蜂——维斯普拉·路易斯。这种改变增强了该分子杀死细菌细胞的能力,同时大大降低了其伤害人体细胞的能力。在动物模型中,科学家们展示了由这些改变产生的新抗菌分子家族可以保护老鼠免受其他致命的细菌感染。
 
现在迫切需要新的药物治疗细菌感染,因为许多循环的细菌物种已经对旧药物产生了耐药性。美国疾病控制与预防中心(U.S. Centers for Disease Control & Prevention)估计,每年有近300万美国人感染抗生素耐药微生物,超过3.5万人因此死亡。在全球范围内,问题甚至更严重:据信,就在2017年,全世界五分之一的死亡病例都是由败血症造成的。败血症是一种通常会致命的炎症综合征,由广泛的细菌感染引发。
 
迫切需要新的抗生素来治疗越来越多的耐药感染,而毒液是一种尚未开发的新型潜在药物的来源。我们认为,像我们在这项研究中设计的这种源自毒液的分子,将成为新抗生素的宝贵来源。”
 
Cesar de la Fuente博士,研究资深作者,宾夕法尼亚大学精神病学、微生物学和生物工程学总统助理教授
 
De la Fuente和他的团队从一种名为mastoparan-L的小蛋白质或“肽”开始,这是路易维斯黄蜂毒液的关键成分。含有乳突龙l的毒液通常对人类无害,但它的毒性相当大。它会破坏红细胞,引发一种过敏/炎症反应,对易感人群来说,这可能会导致一种叫做过敏反应的致命综合症——血压下降,呼吸困难或不可能。
 
乳白菌素l (Mastoparan-L)也因其对细菌种类的中等毒性而闻名,2号站代理这使其成为设计新抗生素的潜在起点。但仍有一些未知因素,包括如何增强其抗菌性能,以及如何使其对人类安全。
 
研究小组搜索了包含数百种已知抗菌肽的数据库,发现了一个小区域,即所谓的五肽基序,它具有很强的抗菌活性。然后,研究人员用这个基序替换了被认为是对人类细胞毒性的主要来源的mastl末端的一个部分。
 
在一组关键的实验中,研究人员在给老鼠注射致命的、能诱发脓毒症的大肠杆菌或金黄色葡萄球菌后几个小时,用mast-MO对它们进行治疗。在每一项试验中,抗菌肽都使80%的治疗小鼠存活。相比之下,使用mast-L的小鼠存活的可能性较小,并且在使用更高剂量的mast-MO时表现出严重的毒性副作用——在更高剂量下,mast-MO没有明显毒性。
 
在这些试验中,mast-MO的效力似乎也可与现有的抗生素(如庆大霉素和亚胺培南)相媲美——由于耐药菌株的传播,需要替代抗生素。
 
De la Fuente和他的同事在研究中发现了mast-MO杀死细菌细胞的证据,方法是使细菌细胞的外膜更多孔——这也能提高联合使用抗生素穿透细胞的能力——并召集抗菌白细胞。与此同时,mas - mo似乎抑制了有害的免疫过度反应,这种反应可能导致某些细菌感染中出现严重的疾病。
 
研究人员创造了几十种mast-MO的变种,并发现其中几个似乎显著增强了抗菌效力,而且对人体细胞没有毒性。他们希望将一种或多种这种分子开发成新的抗生素,并希望在未来采用类似的方法将其他毒液转化为有前景的抗生素候选药物。
 
de la Fuente说:“我们在这项研究中使用的原则和方法可以被更广泛地应用,以更好地理解肽分子的抗菌和免疫调节特性,并利用这些理解来制造有价值的新治疗方法。”

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