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2号站代理免疫疗法组合可以减少小鼠体内的实体瘤

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近年来,研究人员一直致力于将CAR - T细胞免疫疗法的成功应用于实体瘤。但是,二号站平台乳腺癌、肝癌、脑癌和其他实体癌比基于血液的癌症更不容易接受这种方法。现在,科学家们正在寻找其他有前途的免疫疗法,比如优先感染癌细胞的溶瘤病毒,给其他恶性肿瘤带来同样积极的好处。
 
9月2日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的一项研究详细介绍了这两种免疫疗法使用一种名为CD19的蛋白质标记来消除实体癌的综合效果,CD19是CAR - T疗法治疗液体癌的靶标。
 
在人类癌细胞培养和小鼠模型中,实体肿瘤细胞暴露于溶瘤病毒后,被迫表达CD19基因,这是一种肿瘤特异性标记,随后CAR T细胞将其作为靶向。CAR是嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor)的缩写,它是一种引导T细胞找到癌细胞特异性抗原的导航信标。这些癌细胞的死亡率比对照组要高得多。此外,CAR - T细胞促进了小鼠体内固有T细胞的激活,启动了更广泛的免疫反应,保护小鼠免于复发。“不仅仅是CAR T细胞在起作用,也不仅仅是溶瘤病毒在起作用,”安东尼·帕克(Anthony Park)说,他是洛杉矶郊外希望之城(City of Hope)的博士后,也是这项研究的第一作者。通过参与内源性免疫反应,“我们实际上是将三种成分结合在一起。”
 
溶瘤病毒是一种生物工程的良性病毒,专门用来渗透和复制癌细胞。如果科学家把溶瘤病毒改造成携带特定基因的病毒,2号站它就会扮演特洛伊木马的角色,将基因走私到细胞内部,迫使受感染的细胞表达出所需的表面蛋白基因,从而将T细胞标记为癌细胞。
 
作者选择CD19作为该病毒的癌症标志,因为在已批准的白血病和淋巴瘤治疗中,CD19被证明具有吸引CAR T细胞的能力,而这些细胞自然呈现该标记。
 
实体癌症比液体癌症更难用CAR T细胞治疗,原因有很多。肿瘤很难穿透,而且一旦进入,免疫细胞就面临着一个有毒的、免疫抑制的环境。此外,实体肿瘤是异质性的,这意味着每个细胞都有自己的表面蛋白镶嵌,其中许多与健康细胞共享。相比之下,CD19通常不会出现在血液恶性肿瘤之外。
 
到目前为止,科学家们还没有发现一种实体肿瘤细胞共有的独特抗原。
 
索尔·普里斯曼是希望之城的肿瘤免疫学家,也是这项研究的主要作者,他说他意识到如果这个团队能够找到一种方法让实体肿瘤产生CD19,这些癌症就可以被CAR T细胞靶向。所以他的团队设计了一种带有CD19有效载荷的溶瘤性牛痘病毒。“我们想,‘如果它对血癌有效,为什么我们不能让它对实体肿瘤有效呢?’”Priceman告诉《科学家》。“这就是我们要做的。”
 
该团队开始了体外研究,使用培养的多种人类癌细胞。首先,他们发现他们的改良牛痘病毒实际上可以将CD19基因导入肿瘤细胞,导致肿瘤细胞表面出现这种蛋白质。随着病毒的复制,一些肿瘤细胞破裂,病毒溢出到附近的细胞上,这些细胞逃脱了第一波感染。24小时后,几乎所有的细胞都被成功修饰。
 
10天后,研究小组将CAR T细胞加入到培养物中,这些细胞被设计用来破坏携带CD19的细胞。病毒导致的死亡以及随后T细胞的攻击导致了在接下来的几天里60%到70%的肿瘤细胞的损失。
 
“通过引入CD19抗原,可以将实体肿瘤转变为准b细胞(液体癌)的想法非常聪明,也非常新颖,”没有参与这项研究的MD安德森癌症中心的移植免疫学家凯蒂·雷兹瓦尼(Katy Rezvani)说。“实验做得非常好,非常有说服力。”
 
接下来,Park和他的同事们将他们的联合免疫疗法应用到几只老鼠模型上,重点研究了治疗的效果以及如何最好地进行治疗。
 
他们从免疫抑制模型开始,在一个减少的免疫环境中测试对人类乳腺癌肿瘤细胞和人类T细胞的治疗。将病毒直接注射到皮下肿瘤10天后,大约70%的细胞含有CD19。与接受假T细胞的小鼠相比,同时接受病毒和T细胞的小鼠显示出明显的肿瘤消退。

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