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2号站代理鳉鱼模型有助于解开导致在大脑衰老过程中失去蛋白质稳态的分子事件

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衰老是痴呆症和帕金森氏症的主要危险因素。随着年龄的增长,有毒蛋白质聚集在大脑中,二号站平台损害神经功能。但为什么会这样呢?一个由莱布尼茨老化研究所-弗里茨·利普曼研究所(FLI)(德国耶拿)和意大利比萨高等学校(Scuola Normale Superiore,比萨)协调的国际科学家小组通过研究蓝绿色鳉鱼(Nothobranchius furzeri)的大脑找到了答案。他们描绘了一个在衰老过程中由蛋白酶体活性的早期降低触发的分子事件的时间轴,并最终形成聚集物。值得注意的是,在衰老过程中保持蛋白酶体水平的鱼活得更久。
 
蛋白质稳态指的是细胞中一整套蛋白质——蛋白质组的合成、折叠、运输、定位和降解过程。这种复杂的网络调节对所有生物体都是必不可少的,它的紊乱会导致与年龄相关的疾病并影响寿命。
 
神经退行性疾病,如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和帕金森氏症是一种以神经元(神经系统细胞)和/或脊髓退化为特征的毁灭性疾病。这些疾病有共同的特征:它们通常发生在中老年,并伴随着神经元内蛋白质聚集的积累。由于我国人口年龄的增加,受这些疾病影响的人口百分比稳步上升。因此,寻找治疗方法来限制神经退行性变的损害是迫切的医学和社会需要,这主要取决于对蛋白质在大脑老化过程中如何和为什么会聚集的理解。
 
一个国际研究小组由莱布尼茨老化研究所的研究人员——李普曼研究所(FLI)在耶拿,德国和师范Superiore在比萨,意大利,连同错误折叠疾病中心剑桥,英国和希腊国家研究基金会在雅典,希腊,现在已经使用最先进的转录组和蛋白质组学方法研究分子链事件导致损失的蛋白质在大脑衰老的体内平衡。研究人员用鳉鱼作为衰老模型来研究触发蛋白质稳态失调的机制。这种鱼是在实验室条件下繁殖的最短命的脊椎动物,它们的寿命只有3 - 12个月!与其他模式生物体相比,年龄依赖过程在这一物种中加剧,使其更容易检测到rna和蛋白质浓度的变化。此外,衰老诱导鱼的病理变化,模仿那些典型的人类衰老,使其成为一个实际的脊椎动物系统,研究年龄相关的神经退行性疾病。
 
在衰老过程中,蛋白质和rna变得不相关
 
“为了确定衰老过程中的分子事件负责的损失蛋白质体内平衡大脑衰老过程中,我们使用质量spectrometry-based与RNA结合蛋白组学测序和分析蛋白质总量在不同年龄的那的大脑鳉鱼,”亚历山德罗·奥利博士说。
 
研究人员分析了三个不同年龄段的鳉鱼的大脑:性成熟的幼鱼(孵化后5周,wph),2号站没有衰老特征的成年鱼(12 wph)和已经表现出神经退化迹象的老鱼(39 wph)。
 
信使rna被细胞中的核糖体用来合成具有生物活性的蛋白质分子。“测量RNA水平比测量蛋白质水平更容易,而且科学家经常在假设相应蛋白质的丰度将朝类似方向变化的情况下测量RNA水平的变化。”我们研究的第一个结果是,在衰老过程中,几乎一半的蛋白质与相应的RNA的调控方向相反。这真是一个惊喜!”意大利比萨高等学校的亚历山德罗·切莱里诺教授说。这项研究已经发表在《分子系统生物学》杂志上。
 
基本蛋白复合物的化学计量的年龄相关损失
 
在比较不同年龄组的数据时,我们发现我们设法量化的大约9000种蛋白质中,有近一半受到衰老的影响。”
 
亚历山德罗·奥里博士,FLI的组长
 
这些与年龄相关的变化导致组成大分子蛋白复合物的蛋白质(亚基)的异常调节,这是负责所有细胞活动的机制类型。蛋白质复合物是由不同的蛋白质组成的,需要以特定的比例组装。我们的细胞通过调节特定亚基的精确(化学计量)数量来保证这些复合物的适当构建。然而,随着年龄的增长,这一受到严格控制的过程会受到损害。

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