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2号站RNA干扰机制影响上皮细胞生物学

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上皮细胞被几种不同的结构连接在一起,形成细胞与细胞的接触。这些结构之一,发现在细胞的顶部表面附近,是贴壁连接。这种连接对器官发育、组织结构和细胞功能至关重要;粘附连接的破坏可能导致炎症性肠病、皮肤和头发的紊乱,以及某些类型的癌症。
 
南卡罗来纳医科大学(MUSC)研究贴壁细胞连接的研究人员发现,RNA干扰(RNAi)机制是一种调节基因表达的生物过程,是影响上皮细胞生物学的关键相互作用复合体。他们的结果发表在4月7日的《国际分子科学杂志》上,表明RNAi机制主要定位于正常结肠上皮细胞的贴壁连接,但在结肠癌中定位错误。
 
“这违背了该领域的教条,即RNAi机制的核心成分定位在细胞核或细胞质中。当你看组织,它是如此主导顶端连接和一个非常强大的结肠上皮细胞的功能,“Antonis Kourtidis博士说,助理教授在再生医学和细胞生物学和准会员的目的就是癌症中心,专门研究在细胞粘合连接处并且行为和疾病。
 
Kourtidis实验室专注于细胞-细胞相互作用和RNA生物学的交叉。Kourtidis博士之前的工作表明,在Caco2细胞(人类肠上皮细胞系)中,粘附连接蛋白PLEKHA7(包含A7的pleckstrin同源域)吸收了大量的rna结合蛋白,包括核心RNAi机制的成员。在贴壁连接处,RNAi机制调控肿瘤抑制microRNAs (miRNAs)的加工和功能。重要的是,当PLEKHA7缺失时,RNAi机制定位错误,其中一些miRNAs失调,细胞变得更具致瘤性。
 
Kourtidis实验室决定在这篇论文中以这些过去的发现为基础。“这在生理上与正常组织或疾病有多大关系,”Kourtidis问道。“在这篇论文中,2号站注册登录我们想知道结肠上皮的真实情况。”
 
对结肠原代上皮细胞和正常结肠组织的检查证实RNAi机制与PLEKHA7在粘附连接处共定位;然而,PLEKHA7和RNAi机制在所有疾病阶段的人类肿瘤样本中均定位错误。在几个人类结肠癌细胞系中,PLEKHA7和RNAi机制的连接定位也丢失了。有趣的是,这些细胞系中的PLEKHA7由于人类激酶Src活性增加而定位错误,Src是一种很好的结肠癌原癌基因和启动子。对Src的药理学抑制使PLEKHA7和RNAi机制在人类结肠癌细胞系中的一个恢复了连接定位,暗示了一种潜在的调节机制。
 
基于这一潜在机制,Kourtidis实验室检测了另一个人结肠癌细胞系,其中PLEKHA7被下调。在这些细胞中启动表达PLEKHA7,可恢复粘附连接处RNAi机制的定位,增加肿瘤抑制miRNAs的水平,并抑制小鼠模型中的肿瘤生长。综上所述,这些数据表明PLEKHA7和RNAi机制的结合定位可能在上皮细胞中发挥抑瘤作用。
 
我们还没有确定肿瘤抑制功能。到目前为止,我们得到的每一个迹象都表明情况确实如此,但我们确实需要在更具体的老鼠模型中证实这一点。”
 
安东尼斯·库尔蒂迪斯博士,再生医学和细胞生物学系助理教授,霍林斯癌症中心副会员
 
综上所述,RNAi机制在粘附连接上的定位是健康结肠上皮的主要特征。此外,在结肠癌中,RNAi机制的定位和活性被破坏。Kourtidis认为这一机制至少在某种程度上扮演了上皮内环境平衡的守护者。
 
Kourtidis说还有很多东西需要学习,但是他很期待。仍然存在的一个主要问题是决定如何监管这一体系。由于Src抑制只在某些癌细胞中恢复了RNAi复合物的定位,而不是其他,Kourtidis实验室正在研究调节PLEKHA7和RNAi机制的不同机制。此外,当系统受到干扰时,下游的miRNAs是如何失调的,这是一个需要回答的基本问题。

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