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2号站代理抗生素阻碍了病原体细胞壁的整合

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与危险细菌作斗争的最后一箭是储备抗生素达霉素。它主要用于传统药物因耐药细菌而失效时。尽管这种抗生素是在大约30年前研发出来的,但其确切的作用模式此前并不清楚。波恩大学(University of Bonn)的科学家们现在解开了这个谜题:达霉素会阻止重要的构建块整合到病原体的细胞壁中,从而杀死细菌。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。
 
当涉及到细菌感染时,抗生素是首选的医疗武器,但它们正变得越来越钝。耐药性的数量在增加,这就是为什么许多抗生素对危险的病原体不再有效。这些活性物质中有一些是针对耐药细菌的特别严重的感染。daptomycin就是一个例子,它于2003年在美国推出,2006年在德国推出。用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐药肠球菌感染。
 
尽管达霉素是在大约30年前被发现的,但确切的作用模式直到现在仍然难以确定。”
 
波恩大学药物微生物研究所和德国感染研究中心(DZIF)的Tanja Schneider博士
 
关于这种抗生素如何攻击和杀死细菌有不同的理论。其中之一是,达普霉素穿过细菌包膜,导致钾离子流出,2号站注册登录最终导致细菌死亡。施耐德教授研究小组的主要作者之一安娜·穆勒(Anna Muller)博士说:“没人知道达普霉素实际上是如何起作用的。”
 
跨学科的研究小组
 
来自医学、药理学和物理化学领域的跨学科团队使用了多种科学方法来发现这种抗生素的作用模式。研究人员首先用一种发绿光的荧光染料标记达霉素。这使他们能够在高分辨率显微镜下精确地追踪抗生素与葡萄球菌细胞的结合位置。另一位主要作者、施耐德教授的同事法比安·格林(Fabian Grein)博士说:“达普霉素会在新细胞壁刚刚合成的区域与细菌结合。”
 
就像在一个建筑工具包里,细菌细胞壁是由无数的积木组装而成的。研究人员对葡萄球菌和人工合成的细菌壁进行了进一步的分析,结果表明,这两种构建块对达霉素的作用尤其重要:中央细胞壁构建块“脂类II”和膜脂磷脂酰甘油(PG)。“脂质II和PG的结合是细菌的致命弱点,”Schneider说。这正是达霉素发挥作用的地方:抗生素捕获这些重要的构建块并阻止细胞壁的进一步构建。结果,细菌细胞壁变得不稳定,导致各种离子流出,包括钾离子。施耐德总结道:“离子的流出并不是达霉素的实际杀伤机制,而是细菌细胞死亡的结果。”
 
波恩大学生物物理化学系的Ulrich Kubitscheck教授说:“我们能够证明达普霉素是如何起作用的,以及它与哪个分子目标结构相连接。”这是进一步优化达霉素的重要前提。由于新的活性物质不能发展到对抗抗生素耐药性的理想程度,研究人员正专注于使用不同活性物质的联合治疗。施耐德教授说:“我们的策略是用不同的武器对付已经有抗药性的细菌。”然而,这只有在抗生素的作用模式和作用靶点已知的情况下才能奏效。
 
这项研究是在德国研究基金会资助的位于波恩和图宾根大学的跨区域合作研究中心TRR261“抗生素细胞图——抗生素作用和生产的细胞机制”中进行的。德国感染研究中心也参与其中。“只有通过这种跨学科的合作,我们才能迈出决定性的一步,解决一个科学研究了30年的难题,”施耐德说。

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