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二号站平台研究揭示了SLCs与人类细胞中细胞毒性药物之间的新关系

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溶质载体(SLCs)是人类基因组中最大的跨膜转运蛋白家族,共有65个家族,2号站400多个成员。它们在决定细胞代谢和控制基本生理功能(包括营养吸收、离子运输和废物清除)方面起着关键作用。slc是至关重要的维持一个稳定的内部状态的人体(称为体内平衡),但遗传变异的存在(多态性)slc与一些疾病相关联,如痛风和糖尿病,而基因突变与上百障碍包括许多代谢缺陷和孤儿疾病。
 
溶质载体已被证明是药物的作用靶点,并构成药物进入特定器官的吸收途径。然而,尽管有几十年的研究,仍然缺乏对人体细胞中转运-药物关系的系统研究。揭示特定药物如何进入人体细胞以及细胞代谢如何影响它们是更好地了解当前药物的副作用和局限性,从而在未来开发更有效的药物治疗的关键。
 
扩展以前的研究(温特等人)。Nat化学杂志,10,页768 - 773,2014),它发现有一个溶质载体(SLC35F2)是必要的细胞毒性化合物的吸收ym - 155,朱利奥Superti-Furga教授和他的团队在CeMM现在进行更系统调查溶质运营商的角色在决定一个大型的活动和各种细胞毒性的化合物。他们的目标是调查SLC转运蛋白丢失或影响某种药物活性的“频率”和“方式”。
 
在他们的研究中,CeMM的研究人员建立了一个以CRISPR/ cas9为中心的文库,专门针对394个溶质载体,并将其应用于识别SLCs,以影响60个化学多样性的小组的活性,这些小组中的大多数是临床认可的细胞毒性化合物。他们确定,在筛选的药物中,约80%显示至少有一个溶质载体的依赖性。为了进一步验证这些结果,科学家们分别验证了slc -药物相互作用的一个子集,并使用摄取分析和转录组学方法来研究某些slc如何影响药物摄取和活性。
 
使用一个定制的、以SLC为中心的文库,帮助我们筛选了大量化合物,揭示了数百种与SLC有关的药物,2号站代理并对SLC生物学和药物机制提供了许多新颖的见解。”
 
恩里科·吉拉尔迪(Enrico Girardi), CeMM高级博士后,本研究第一作者
 
本研究是与维也纳大学Gerhard Ecker药物信息学研究组和CeMM的Stefan Kubicek研究组的研究人员进行跨学科合作的结果。它不仅为证明溶质载体在细胞摄取和药物活性方面的需求提供了一个有力的验证论据,而且还为几种临床相关化合物提供了一组经过实验验证的slc -药物相关性。CeMM研究人员提供的证据为进一步研究药物活性的遗传决定因素,特别是人类细胞内的药物吸收开辟了道路。“这项研究提出了强烈的质疑,普遍接受的观点,大多数药物可以通过简单扩散进入细胞通过其膜是正确的,突显出越来越欣赏需要系统地研究溶质载体的生物角色”,朱里奥Superti-Furga说CeMM科学主任最后研究》一书的作者。通过进一步了解转运蛋白如何影响肿瘤和组织中药物的吸收和活性,科学家可以预测和对抗耐药性机制,从而设计出最有效的精确治疗方案。此外,了解SLCs的表达、细胞/机体代谢和营养之间的关系,可能为未来的治疗开辟新的途径。

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