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2号站研究阿尔茨海默病和帕金森氏症使用预先形成的纤维

未知

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我们对Tau和α- synuclein在健康人脑中的作用了解多少?
 
不幸的是,人们对这个主题知之甚少。我们知道tau蛋白参与微管的形成,这使得大量的物质到达细胞并保持细胞的健康。在阿尔茨海默病中,tau蛋白过度磷酸化,导致神经原纤维变性,进而导致细胞死亡。
 
我们知道α-synuclein是一种单体构建蛋白,2号站在大脑中含量丰富。它以多种形式存在于帕金森病或多系统萎缩(MSA)患者中,包括低聚物、原纤维和较大的沉积。
 
-synuclein聚集形成路易体或路易神经突,在结构上可呈圆形或伸长。我们认为这些路易体是有毒的,参与了多巴胺能神经元的杀伤,导致了帕金森病等运动障碍的发展。
 
总的来说,这些是非常复杂的蛋白质,它们可以彼此形成多聚体。它们依赖于磷酸化状态和其他翻译后修饰,这可能非常复杂。
 
活性预形成原纤维如何用于阿尔茨海默病和帕金森病的研究?
 
预先形成的纤维是科学家用来模拟阿尔茨海默病和帕金森氏病在大脑中的病理生理效应的工具。据推测,重组原纤维可以被合成,并被引入细胞来诱导疾病的病理,这使得一个模型得以发展。
 
过度表达tau或-synuclein可内源性诱发病理,或使用tau或-synuclein突变体聚集更快。然而,这些实验所需的转基因动物可能需要很长时间才能成熟,这意味着研究可能是一个漫长的过程。相反,注射原纤维可在30天内诱发病理。
 
由于原纤维本质上是重组的,这就带来了机遇和挑战,因为它们不是大脑结构的精确复制品。例如,如果我们在大肠杆菌中表达原纤维。在某些情况下,翻译修饰是极其重要的,而且是人类蛋白质的固有组成部分。相反,这些差异的存在使内源性和外源性蛋白有了明确的分化。
 
例如,我们已经证明了原纤维不仅被神经皮层原代细胞所吸收,而且还可以在这些细胞中运输。这对于诱发与帕金森病相关的病理是至关重要的,帕金森病是由位于129位的一个特定氨基酸链的磷酸抗体检测出来的。
 
原纤维可注射入细胞培养或直接进入鼠脑;允许我们识别和测量病理学,并给科学家一个模型来测试新药候选。
 
还有什么其他方法可以在体内诱导神经退行性变?这些方法与预先形成的纤维和低聚物相比如何?
 
一种方法是在更高的基因水平上引入-synuclein。另外,α-synuclein或tau可通过病毒入侵而被引入。通过这些机制,您还可以引入更具攻击性的突变版本并加速聚合过程。
 
我们对原纤维使用了类似的概念。例如,家族性帕金森病的一个突变位于氨基酸53位。我们制备了A53T突变原纤维,与传统的野生型原纤维相比,该突变原纤维在体内外的种子聚集性更强。使用原纤维比基因过表达或病毒载体方法更快、更复杂。
 
我们的目标是介绍尽可能接近大脑的东西。细胞帮助我们做到这一点。一个研究小组最近发现,引入的原纤维在进入细胞后可以被水解处理——裂解——也可以进行翻译后的修饰。
 
带着类似的目标,我们制作了一个tau结构,它被磷酸化,并在翻译后使用F9细胞进行修饰。它不经诱导而独立纤维化。这种产品很快就要上市了。我们很感兴趣的是它的吸收,如何使用,结果是什么。
 
原纤维倾向于形成非常特殊的结构,2号站代理看起来像螺旋。它们是相互缠绕在一起的两个实体,称为成对的螺旋丝,尽管也存在单股的螺旋丝。我们已经在天然的、可移动的线性支架上种植了一些这样的纤维。
 
公司从哪里开始的?这些产品是如何开发的?
 
有关神经退行性疾病研究工具的开发工作始于美国东海岸一位研究人员的电子邮件询问。另一位学者向她介绍了我们的详细情况,我们为他做了一些其他的构想,但这些构想基本上与神经科学无关。

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