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2号站研究人员发现了Paget病发病的关键信号通路

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二号站成果

来自加州大学欧文分校的研究人员与来自中国北京的同事合作,对被统称为佩吉特氏病的恶性皮肤癌的发展有了新的认识。研究小组发现了与佩吉特病高度相关的新的生物标记基因。随后,研究小组使用美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种药物,针对一种新发现的Paget病的分子特征,二号站平台使一小批中国患者的临床症状得到显著改善。他们的研究结果发表在《细胞研究》杂志的网站上。
 
这是复杂的计算分析和跨学科合作如何促进生物医学发现的最好例子。单细胞基因组学正成为描述编码疾病的细胞和分子机制的主要新兴工具,最近UCI在这一快速发展的研究领域取得了巨大进展。
 
聂青(音),该研究的合著者,UCI大学校长的数学、发育和细胞生物学教授
 
佩吉特氏病是一种罕见的皮肤癌。在细胞水平上,这些癌症表现为易于识别的大的、“清晰”的细胞,称为Paget细胞。这些独特的癌细胞的来源目前还在争论中,但它们在皮肤上的出现是一个有用的特征标记,有助于Paget病的诊断。
 
人们对这种疾病的潜在机制知之甚少,毫无疑问,目前还没有已知的药物能够有效地减缓或恢复这种状况。治疗Paget病的主要方法包括试图通过手术切除它,或通过化疗、放疗或激光消融来破坏它——这些方法不是很有效,而且会导致疾病复发。
 
“发展对佩吉特病的‘分子性质’的新认识,无疑将发现新的‘疾病基因’。”至少这些基因中的一部分可能会被fda批准用于治疗不相关疾病的药物用于治疗。该研究的合著者、UCI发育与细胞生物学副教授Maksim Plikus说:“这种方法可以显著加快Paget疾病药物的开发时间。”
 
为了研究Paget病是如何在分子水平上发展的,北京和irvine的研究人员使用一种叫做单细胞rna测序的新技术,2号站全面地检查了来自人类患者的Paget病组织样本的基因特征。这项技术可以根据细胞的独特基因来鉴定所有现存的细胞类型。这有助于研究小组识别出以前未被识别但突出的新疾病生物标记物。其中一种生物标记就是名为MSI1或Musashi-1的基因。在细胞内部,MSI1与许多RNA分子结合,调节它们编码不同蛋白质的方式。
 
由于研究新的生物标记基因在人类中的作用有局限性,研究小组开发了新的转基因小鼠,其皮肤被制成含有大量的MSI1,可能模仿人类Paget病。令人惊讶的是,仅仅几天之后,这些老鼠的皮肤就发生了明显的变化,与人类Paget病非常相似,包括形成了大的、“透明”的page样细胞。利用新模型进行的进一步分子研究发现了许多以前未被认识到的基因变化,这些变化可能与人类患者中的Paget病癌症有关。
 
从突变小鼠的研究中推断,科学家们发现了一种特殊的分子变化——高度过度活跃的mTOR信号,它代表了雷帕霉素的哺乳动物靶点。mTOR的激活已经被确定为其他癌症类型的一个关键分子特征,包括某些肠癌。
 
由于mTOR与其他疾病的关系非常密切,目前fda批准的药物如雷帕霉素可以有效阻断mTOR信号。利用这一信息,研究人员进行了一项小规模的临床研究,在该研究中,帕吉特氏病患者使用雷帕霉素乳膏进行局部治疗。几周的雷帕霉素治疗在所有入组患者中导致临床阳性反应,包括Paget细胞的数量减少;损伤皮肤的表皮厚度;表皮的形态和组织也恢复正常。虽然这个结果是非常初步的,一个更大规模的临床研究显然是需要的,但它仍然是令人鼓舞的。
 
“我们激动人心地发现了一种驱动Paget病发病机制的新基因。在未来,我们想进一步探索和发现新基因监管者MSI1更好地理解这种罕见的上游分子司机,但使人衰弱的疾病,”博士说基督教f . Guerrero-Juarez co-first文章的作者,总理推进数学博士后,在UCI发育和细胞生物学。

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