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二号站平台研究人员发现了腓骨肌萎缩症的重要分子机制

未知

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腓骨肌萎缩症(CMT)是最常见的遗传性神经病。例如,基因突变导致周围神经的绝缘髓鞘层逐渐受损,导致CMT型4B的严重残疾。由于分子基础基本未知,这种类型的CMT是无法治疗和无法治愈的今天。现在,研究人员从Leibniz-Forschungsinstitut毛皮Molekulare Pharmakologie (FMP)在柏林,与同事合作从米兰、巴黎和墨西哥,已经能够突出一个新的分子机制:根据他们的发现,蛋白质Rab35和mTOR信号通路调节发挥核心作用在周围神经髓鞘的形成系统。首次体内实验表明,可以从这些发现中得出新的治疗方法。这项研究已经发表在著名的《自然通讯》杂志上。
 
我们的许多神经索(轴突)都被髓鞘包裹着,这确保了信号可以瞬间从大脑发送到肌肉和器官。然而,髓鞘形成的基因程序性缺陷发生在广泛的遗传性神经病变中,扰乱了这一信号传递过程。这导致周围神经出现各种神经缺陷和神经索变性。腓骨肌萎缩症(CMT)是最常见的遗传性神经病变。CMT 4B型的特点是发病很早;患者通常在十几岁的时候就已经被限制在轮椅上了。在最坏的情况下,神经退行性变会扩散到呼吸道,导致呼吸衰竭而死亡。目前还没有治愈的希望。
 
意想不到的互动合作伙伴
 
因此,探索这种疾病的未知分子机制就显得尤为重要。这正是科学家Leibniz-Forschungsinstitut毛皮Molekulare Pharmakologie (FMP)在柏林,与领导的研究团队合作教授亚历山德拉Bolino (IRCCS Ospedale圣拉斐尔大学、米兰),教授Arnaud无效水量(巴黎索邦大学/巴斯德研究所)和教授赫纳罗Patino-Lopez(医院Infantil、墨西哥)。
 
研究蛋白质Rab35,柏林琳达Sawade和Volker Haucke教授领导的研究小组发现了这个小GTPase或多或少的机会,这是参与细胞内的膜运输的规定,与三种蛋白质与CMT 4 b:由于基因突变,MTMR2, MTMR5和MTMR13 CMT 4 b患者不能正常工作,或者他们是完全缺乏。
 
这三个关键蛋白属于肌管磷脂相关(MTMR)磷脂酰肌醇(PI)磷酸酶组,2号站注册登录它们在3'-磷酸盐组特异性水解核内体信号脂质PI(3)P和PI(3,5)P2,即它们从脂质中去除磷酸盐。
 
Rab35调节髓鞘的形成
 
“我们的研究表明,蛋白Rab35通过结合和招募两种伪磷酸酶MTMR13和MTMR5来调节髓鞘的纵向生长,因此,活性磷酸酶MTMR2也以复合物的形式与髓鞘结合,”该研究的第一作者Linda Sawade报道。
 
新的发现是Rab35结合这种脂质磷酸酶复合物,因此在调节髓鞘形成中起关键作用。这一发现在被敲除的小鼠身上得到了证实,这些小鼠在雪旺细胞中特别缺乏Rab35蛋白。雪旺细胞是形成髓鞘的外周神经系统中的细胞。Rab35蛋白的缺失导致异常,最终导致坐骨神经髓鞘的退行性破坏(脱髓鞘)。
 
抑制mTORC1是有效的
 
巧合的是,研究人员观察到mTORC1信号通路异常活跃,mTORC1信号通路是调节神经组织髓鞘形成的中央信号复合物之一。药物雷帕霉素对过度活跃的mTORC1信号复合物的药理抑制部分挽救了敲除小鼠的神经损伤。在抑制Rab35表达的培养细胞上的进一步实验证实了抑制mTORC1对缺陷髓鞘的积极作用。
 
研究人员还能够从Rab35蛋白的缺失中得出一个重要的结论:mTORC1异常活跃是因为PI 3-磷酸盐不再受到调节,导致PI(3)P和PI(3,5)P2脂质的积累。生物化学家和细胞生物学家Linda Sawade解释说:“我们认为这种病理过程是由于MTMR复合物的招募受损造成的。”“相反,这将意味着Rab35通常通过招募MTMR磷酸酶到溶酶体来抑制mTORC1的活性。”
 

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