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2号站前列腺癌常见基因缺陷,预后差

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就像安全检查以确保没有有害物质进入一个拥挤的区域,人体细胞使用检查点来控制它们的生长,防止有害突变进入新的细胞群并造成麻烦。每个分裂和复制DNA的细胞都必须清除至少三个检查点——所有这些检查点都需要被称为肿瘤抑制基因的特殊基因。
 
当发现DNA损伤或其他缺陷时,肿瘤抑制基因会编码与细胞内其他分子协同工作的蛋白质,以抑制细胞分裂。这个过程可以防止伤害细胞或导致细胞生长失控和癌症的突变传递给新细胞。幸运的是,肿瘤抑制因子相当强大。正常情况下,只有当突变同时影响抑癌基因的等位基因时,它们才会停止工作。
 
但就前列腺癌而言,天普大学(LKSOM)刘易斯·卡茨医学院(Lewis Katz School of Medicine)和福克斯·蔡斯癌症中心(Fox Chase cancer Center)的研究人员最近发现了这两条突变规律的一个重要例外。他们在人类细胞和动物模型中发现,一种导致肿瘤抑制基因PPP2R2A等位基因丢失的突变足以使其他突变引起的肿瘤恶化。
 
在发表在《肿瘤形成的一项研究中,研究小组,由泽维尔基粒,博士,教授,医学遗传学和分子生物化学、和费尔斯癌症研究和分子生物学研究所LKSOM,发现病人的前列腺肿瘤只带一份PPP2R2A不生存,只要那些肿瘤基因的两个副本。他们还发现,在缺乏PPP2R2A的细胞中,该基因编码的PP2A蛋白的重组最终会杀死前列腺癌细胞。
 
这项研究首次表明,在动物模型中,激活受影响细胞中的PP2A可以减缓或阻止前列腺癌的进展。
 
Grana博士的团队详细地描绘了当细胞失去PPP2R2A的副本时会发生什么,以及当PP2A被重建时会发生什么。当丢失时,他们发现细胞更容易分裂和复制,从而产生更多的细胞——这一过程加速了癌症的进展。这是因为细胞刚刚轻松地通过了所谓的有丝分裂检查点,这通常可以确保细胞的染色体在细胞分裂时被正确地组织起来。另一方面,PP2A的重新激活导致有丝分裂检查点的持续激活,以至于负责分离复制染色体进行分裂的细胞机制崩溃,杀死细胞。
 
“将这些癌细胞中的PP2A恢复到正常水平会削弱它们的中心体,中心体是负责忠实地分离染色体的细胞机制的组织者,”Grana博士解释说。“一个持续的检查点和一个被削弱的中心体的结合导致有丝分裂器官的崩溃,染色体不知道它们要去哪里。”
 
“我们的发现表明,前列腺肿瘤常常启动PPP2R2A基因的拷贝,以促进其生长,2号站注册登录并将PP2A水平恢复到正常水平,从而导致异常的染色体分类和细胞死亡。”
 
激活PP2A的小分子已经被发现,这些小分子有可能被开发成药物。然而,它们是否在前列腺癌中特异性激活PP2A仍不清楚。
 
“需要做更多的工作来找到针对这种复合物的特定药物,但我们已经有了一个有希望的开始,”格拉纳博士补充说。

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