二号站平台_2号站代理注册登录中心

2号站研究人员确认CLCN6为严重溶酶体神经退行性疾病的疾病基因

未知

2号站学术

CLCN6基因的突变与一种新的、尤其严重的神经退行性疾病有关。来自莱布尼茨-福施恩格斯研究所(FMP)和Max Delbruck中心(MDC)的科学家,以及一个国际研究小组,现在已经分析了在三个不相关的患病儿童身上发现的点突变的影响。ClC-6是氯离子通道和氯/质子交换器CLCN基因家族的9个成员之一,是除ClC-3之外唯一尚未与任何人类疾病相关的基因。研究结果刚刚发表在《美国人类遗传学杂志》上。
 
“溶酶体贮存病”一词概括了许多由溶酶体功能不正确或不足引起的遗传决定的代谢性疾病。这些细胞器是重要的,作为“细胞废物处置”和调节细胞代谢。如果溶酶体功能受损,通常会被降解的物质可能会在受影响的细胞中积累。这可能会损害它们的功能,2号站注册登录最终导致细胞死亡。由于成年神经元无法再生,中枢神经系统经常受到影响,这可能导致神经退行性变。
 
来自莱布尼茨-莫拉克制药研究所(FMP)和最大-德尔布鲁克-莫拉克生物中心(MDC)的研究人员与来自罗马、汉堡和美国的同事们密切合作,现在发现并鉴定了一种新型严重神经退行性疾病的基因缺陷:来自意大利、德国和美国的3名没有血缘关系的儿童的CLCN6基因突变,导致严重发育迟缓、智力残疾、严重影响肌张力的肌张力减退、呼吸功能不全、视力障碍和早发性脑萎缩。
 
离子转运体ClC-6是氯离子通道家族的成员
 
包括来自罗马的马尔科·塔尔塔利亚(Marco Tartaglia)和来自汉堡的克斯廷·库切(Kerstin Kutsche)在内的人类遗传学家,各自在他们的年轻患者身上发现了同样的点突变,并请托马斯·吉恩施(Thomas Jentsch)教授和他的团队检查这种突变对ClC-6转运特性及其细胞功能的可能影响。作为CLC -氯通道家族的发现者,Jentsch已经在几乎所有9个CLC基因中发现或发现了不同的致病突变。这些都与一系列不同的病理有关。在人类疾病中,只有编码离子转运蛋白ClC-3和ClC-6的基因尚未发现突变。
 
大约15年前,我们产生了一只ClC-6敲除小鼠,发现它表现出轻度的神经溶酶体储存。然而,我们对ClC-6中具有类似丢失功能突变的患者的搜索并不成功。现在,我们在一种更为严重的人类疾病中发现了一种不同类型的ClC-6突变。”
 
Thomas Jentsch教授,研究员
 
在三个表现出相同疾病模式的独立患者中出现完全相同的突变,已经表明该突变的因果作用。但只有在细胞培养的功能分析带来最终确定,并导致分类为溶酶体疾病。“我们的细胞培养实验清楚地表明,增加的离子运输由突变ClC-6影响溶酶体,从而证明了突变的有害影响。基于这些结果,并考虑到我们之前的小鼠模型,我们假设这种新疾病可以被归类为溶酶体储存疾病。”托马斯·金奇解释道。然而,这种分类的明确证明需要对病人的脑切片进行尸检,或者对携带相同突变的新小鼠模型进行检查。
 
更多的氯化物摄取导致异常大的溶酶体样囊泡
 
与氯离子通道ClC-1、-2、-3和-K不同,氯离子/质子交换器ClC-3、-4、-5、-6和-7不在质膜上,而是在胞内膜上,主要在核内体和溶酶体上。在之前的研究中,Jentsch和同事发现ClC-7的突变是一种与骨硬症相关的溶酶体储存疾病的病因,而ClC-4的突变会导致智力缺陷。
 
柏林团队发现,病人的突变,而在此前的淘汰赛ClC-6小鼠模型的损失,引起了活跃ClC-6:氯离子和质子的运输是高度增加,不再是调制博士通常酸性pH值,为逐步实现从核内体过渡到溶酶体,抑制运输车。这一调控在致病突变体中缺失。增加的、不受控制的离子运输——一种病理上的功能增加——导致细胞中产生巨大的溶酶体样囊泡,这些囊泡是用来产生突变的ClC-6的。

发表评论 (已有 条评论)

评论列表

    快来评论,快来抢沙发吧~