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2号站注册登录研究表明,MYLPF基因的部分缺失可导致远端关节弯曲

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杰瑞德·塔尔博特是一个由32名成员组成的国际研究小组的一员,该小组发现了一种基因,这种基因一旦改变,就会导致手指和脚趾弯曲、内翻足、脊柱侧弯和身材矮小。
 
研究小组发现,蛋白质编码基因MYLPF(肌球蛋白轻链,2号站注册登录可磷酸化,快速骨骼肌)的部分缺失会导致一种名为远端关节弯曲的疾病,这种疾病在出生时就存在。
 
7月23日,美国人类遗传学杂志(AJHG)发表了该小组的论文“MYLPF突变导致一种新的节段性肌肉发育不全,表现为远端关节弯曲”,详细说明了研究结果。今年5月,免费在线发行服务bioRxiv也发布了该报的预印本。
 
塔尔伯特是缅因州大学生物与生态学院的助理教授,也是这项研究的第二作者。他的贡献与第一作者、华盛顿大学(University of Washington)人类遗传学助理教授杰西卡·钟(Jessica Chong)不相上下。
 
这一发现有几个令人兴奋的含义。
 
在一种疾病得到有效治疗之前,必须了解其原因。目前,DA是通过手术来治疗的,这种手术在一生中经常要重复几次。通过更好地了解这种疾病,我们或许能够发现更持久、更低侵入性的治疗方法。”
 
Jared Talbot,研究第二作者,缅因州大学生物与生态学院助理教授
 
他说,更广泛地说,这项突破增加了科学家对产前肌肉形成如何影响一生健康的认识。
 
钟在华盛顿大学基因医学部与迈克尔·j·班沙德博士合作时开始了这个项目。他们发现了最初的病例,并领导了一个国际小组,到目前为止,该小组已经在8个DA家族的19名患者身上发现了MYLPF突变。
 
他们的研究结果还可以帮助人们了解关节弯曲的情况,这种情况每3000次分娩中就有一次发生。
 
关节挛缩是一组以出生时多处关节挛缩为特征的病症,包括肩膀、臀部和膝盖。最常见的关节挛缩是肌肉萎缩症。
 
Chong说:“我们希望我们的发现可以帮助阐明肌肉发育不全的潜在遗传原因,因为到目前为止,大多数肌肉发育不全的病因仍然不清楚。”
 
Chong和Bamshad还了解到一个患有DA的人,他的一只脚上没有肌肉,这表明DA和amyoplasia之间可能比以前认为的更相似。
 
Bamshad和Chong联系了研究斑马鱼胚胎中相同基因的Talbot。
 
斑马鱼和人类有相似的基因结构。它们与人类共有70%的基因,已知与人类疾病相关的84%的基因与斑马鱼有对应关系。斑马鱼的肌肉发育也反映了人类的肌肉发育,而且他们的胚胎生长迅速,是透明的。
 
托尔伯特研究了这种基因功能缺失是如何影响肌肉发育的,以理解人类发现背后的“原因”。在俄亥俄州立大学(Ohio State University)莎伦·阿马赫博士(Sharon Amacher)的实验室做博士后时,他就开始了MYLPF的研究。
 
在那里,他指导艾米丽·蒂茨(Emily Teets)学习MYLPF函数,这是她的本科荣誉论文的一部分。他们产生了突变,去掉了斑马鱼两个MYLPF基因中的一个,称为mylpfa,并发现这个基因是正常肌肉结构和功能所必需的。
 
去年秋天,Talbot开始在UMaine进行研究,在那里他利用斑马鱼来研究肌肉形成,并模拟这种人类肌肉疾病。
 
MYLPF蛋白在肌肉中起作用。他说:“我们认为DA的弯曲关节之所以出现,是因为这些关节在子宫中形成时肌肉功能下降。”
 
“我们不能在人出生前研究他们的肌肉力量,但我们可以研究斑马鱼的早期发育,并利用这些鱼来模拟人类的情况。”
 
塔尔博特发现,被敲除mylpfa的斑马鱼胸鳍完全瘫痪,整体肌肉力量下降。
 
此外,他和迪茨还发现斑马鱼的肌肉最终会退化。他说,这表明患有DA的人的一些肌肉损失可能是由于子宫退行性变。
 
塔尔博特利用蛋白质模型来理解为什么在人类中发现的某些特定突变具有显性遗传(一个突变副本可以导致疾病),而其他突变具有隐性遗传(必须两个突变副本才能发生疾病)。
 
他发现主要的突变是由蛋白质直接接触另一种叫做肌凝蛋白的蛋白质的部分变化引起的,肌凝蛋白是收缩肌肉的运动蛋白。
 
他们与佛蒙特大学的David Warshaw合作,发现斑马鱼DA模型中的肌凝蛋白功能降低了。
 
这些鱼类和人类的研究结果表明,MYLPF突变会导致DA这种疾病,它们为人们了解这种疾病在出生前是如何以及为什么会发生提供了见解。

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